Du concept à l’Autorisation de Mise sur le Marché (AMM)
I. Découverte
ORIGINE DU PRODUIT CANDIDAT AU DÉVELOPPEMENT
Synthèse chimique
Extraction végétale, animale ou minérale
Dérivés sanguins
Biotechnologie: monoclonaux, hormones recombinantes et thérapie cellulaire/génique (en développement)
PROCESSUS D’IDENTIFICATION
Empirique
- ethnopharmacologie
- effets secondaires des médicaments
- effets toxiques
Utilisation des “modèles”
- modèles cellulaires
- organe isolé
- modèles animaux
Connaissances d’un processus physiopathologique
- identification d’une enzyme clé dans une voie métabolique
- identification de récepteur dans une voie de signalisation
- modélisation moléculaire
Molécule existente
PROCESSUS DE SÉLECTION – CRIBLAGE
Criblage primaire
- recherche de l’activité principale
- élimination des substances moins actives ou les plus délétères
- orienter la synthèse
- sélection des “tête des séries” pour criblage secondaire
Criblage secondaire
- confirmation de l’effet recherché in vivo
- utilisation des modèles de la maladie (animaux transgéniques)
- études pharmaco-toxicologique, pharmaco-cinétique, pharmaco-dynamique
II. Études pré-cliniques
Objectif: prédire et optimiser le rapport bénéfice / risque
PHARMACODYNAMIE
Prédiction de l’efficacité clinique (dépend de modèles in vitro ou in vivo de la maladie)
Détermination de la relation dose-effet
Mécanisme d’action (récepteurs, médiateurs)
ETUDES PHARMACOCINÉTIQUES ANIMALES (DÉPEND DE L’ANALYTIQUE)
Détermination des paramètres d’absorption, de distribution, de métabolisme et d’élimination
- administration aiguë
- administations répétées
- étude des interactions (aliments, autres médicaments)
- doivent être réalisées sur 3 espèces animales / voie d’administration envisagée
ETUDES TOXICOLOGIQUES (DÉFINIES RÉGLEMENTAIREMENT)
Doivent être réalisées en condition de Bonnes Pratiques de Laboratoire (BPL), dans un laboratoire habilité (AFSSAPS), selon les procédures opératoires standardisées prescrites
Toxicité aiguë
- objectif: établir la relation dose-toxicité du produit après une dose unique
Toxicité chronique
- objectif: établir la toxicité du produit après des doses répétées
- durée d’exposition: toxicité subaiguë (0-1 mois), toxicité subchronique (1-3 mois), toxicité chronique ( > 3mois)
- la durée d’exposition animale conditionne la durée d’exposition autorisée chez l’Homme
Toxicité spécifique
- toxicité sur la reproduction (repro-toxicité): fertilité et embryogénèse, embryo-foeto-toxicité, études de péri et post-natalité
- études de mutagenèse: mise en évidence d’effet sur le matériel génétique (risque pour les générations futures et risques de cancer)
- études de cancérogénèse (mise en évidence de l’apparition de tumeur)
III. Études cliniques
RÉFÉRENTIEL RÉGLEMENTAIRE
Points importants de la réglementation:
- autorisation du Comité de Protection des Personnes (CPP)
- autorisation de l’Agence de Sécurité Sanitaire et des Produits de Santé (AFSSAPS)
- mise en place d’une pharmaco-vigilance par l’AFSSAPS
OBJECTIFS DU DÉVELOPPEMENT CLINIQUE
Apporter la preuve scientifique de l’efficacité et de la sécurité de l’utilisation du médicament dans l’indication définie et suivant des modalités d’administration définies
Permet l’adoption de nouveaux traitements sur la base de faits avérés et non sur la base de raisonnement théoriques fondés sur un mécanisme d’action
LES ACTEURS
Promoteur: initiation du projet de recherche
Investigateurs: conduite de l’essaiInfirmière de recherche ou technicien de recherche: gestion des patients
Moniteur / assistant de recherche clinique: contrôle-qualité
Data manager: gestion des données
Statisticien: analyse statistique
LES OUTILS
La brochure investigateur
Le protocole
Le formulaire de consentement informé patient
Le cahier d’évaluation
Le dossier de l’étude
Les bonnes pratiques cliniques
ELÉMENTS DE MÉTHODOLOGIE: LE PROTOCOLE DE L’ÉTUDE
Rationnel: rapporte tous les éléments pré-cliniques ou cliniques permettant de décrire l’indication et justifier l’intérêt de l’étude, d’évaluer le bénéfice et le risque du produit à l’étude, de justifier les critères choisis, de justifier la définition de la population, le type et le mode de recueil des critères
Phase de développement
Objectifs principal, secondaire, ancillaires
Critères de jugement (principal et secondaires)
Définition de la population
Définition des traitements et des modalités d’administration (description par produits)
Plan expérimental: modalité de la comparaison du produit à une référence
Types et modalités de recueil des données
Analyses statistiques
Déroulement de l’essai
IV. Phases cliniques
PHASE I
Sécurité et tolérance
Pharmacocinétique, biodisponibilité, absorption
Interactions médicamenteuses
Effet de l’alimentation
Interaction avec âge, sexe
Comparaisons de formulation (bioéquivalence)
Populations particulières (personnes âgées, enfant)
PHASE II
Sélection de la dose optimum pour la phase III
Sécurité et tolérance chez les patients
Efficacité clinique
Recherche de la meilleure indication
PHASE III: ÉTUDES PIVOTALES
Evaluation du gain en efficacité clinique, en sécurité et tolérance chez les patients présentant l’indication, comparativement aux traitements de référence, pour soumission du dossier d’enregistrement aux Autorités Réglementaires
PHASE IV: ÉTUDES POSTMARKETING
Pharmaco-vigilance: recueil des évènements indésirables graves peu fréquents (<1/1000), ou après durée d’administration très longues, ou en relation avec des nouvelles interactions médicamenteuses, ou dans des populations à risque: recommandations d’utilisation, restriction d’indication, voire retrait du marché
Pharmaco-épidémiologie
Extension d’indication
Dose, formulation et administration: doses commercialisées
Population: patients traités
Conclusion
Au terme du développement clinique (et après), les informations recueillies dans les études cliniques sont publiées dans les Résumés des Caractéristiques du Produit (RCP – Vidal)
Ces informations sont d’ordre statistiques. Elles décrivent les effets et les paramètres du médicament dans les populations étudiées, aux doses étudiées, pour des formulations, posologies et durées étudiées.
- ces informations permettent d’apprécier l’effet moyen et la variabilité interindividuelle des paramètres d’efficacité et de sécurité dans les conditions prescrites d’utilisation
- ces informations ne permettent pas d’extrapoler l’efficacité ou la sécurité à d’autres indications, à d’autres populations, ou d’autres modalités d’utilisation du produit
- ces informations ne permettent pas de prédire les effets du produit chez un patient donné
La surveillance du patient reste donc le seul moyen de garantir la sécurité et l’efficacité du traitement, guidée par les informations recueillies au cours du développement et après AMM.