Caractéristiques des cellules cancéreuses: prolifération incontrôlée, dédifférenciation, invasivité, cellules souches tumorales, métastases, mutation, immuno-tolérance
Cibles potentielles de la chimiothérapie: mitose / réplication ADN, facteurs de croissance, néoangiogénèse, réponse immune anti-tumorale
I. Propriétés générales des anti-mitotiques
Action sur cellules normales en division
Conséquences: myélotoxicité, toxicité gastro-intestinale, toxicité gonadique masculine, cicatrisation, alopécie, térogénicité, carcinogène, nausées et vomissements sévères
Conséquences générales: l’efficacité ne peut être obtenue que par l’administration de la dose maximale efficace, cette dose est proche ou supérieure de la dose maximale tolérée
MÉCANISME D’ACTION DES ANTI-MITOTIQUES
Interaction directe avec l’ADN
- Agent alkylant: création de liaisons irréversibles
- Agent intercalant: rupture liaisons inter-caténaires
- Agent scindant: rupture de la chaîne ADN
Interaction indirecte avec l’ADN
- Anti métabolites inhibiteurs de synthèse: inhibition enzymatique compétitive ou irréversible, incorporation de “faux nucléotides”
- Bloqueur du fuseau de division mitotique: inhibition de la polymérisation de la tubuline
MÉCANISMES DE RÉSISTANCE
Résistances primaires
- Résistances phénotypiques
- Résistances “vasculaires”
- Résistances immunologiques (tolérance)
- Résistances “cinétiques”
Résistances secondaires
- Diminution du transport intra-cellulaire
- Augmentation de la clairance cellulaire du produit
- Modification du métabolisme du produit
- Surproduction de la cible moléculaire du produit
- Activation des systèmes de réparation de l’ADN
EFFETS INDÉSIRABLES DES ANTI-MITOTIQUES
Toxicité hématologique
- Mode d’action: attente des cellules souches en voie de différenciation
- Types d’atteintes: leuconeutropénie, thrombopénie, anémie, lymphopénie, leucémie
Toxicité gastro-intestinale: mucites, diarrhées, nausée/vomissement
Toxicité rénale: tubulopathie, uropathie (destruction épithélium urinaire)
Toxicité cutanée
- Alopécie: atteinte follicule pileux
- Mélanodermie: atteinte cellules épidermiques
- Exanthème prurigineux: immuno-allergique
- Causticité par extravasation veineuse: nécrose cutanée
Toxicité cardiaque: trouble du rythme, nécrose myocardique aiguë
Toxicité pulmonaire: fibrose pulmonaire, pneumopathie interstitielle immuno-allergique ou infectieuse
Toxicité neurologique: neurotoxicité périphérique ou centrale
II. Classes et agents antimitotiques
CYCLOPHOSPHAMIDE (ENDOXAN)
Agent alkylant
Voie IV ou orale
Métabolisme hépatique
Effets indésirables: cystites hémorragiques, effet antidiurétique / intox à l’eau, myélosuppression, nausées, vomissements, alopécies + mélanodermies, nécrose hémorragique myocardique aiguë, risque leucémogène à long terme
DOXORUBICINE
Agent intercalant
Administration en IV stricte
Métabolisme hépatique
Effets indésirables: cardiotoxicité (trouble de la conduction), causticité (nécrose cutanée par extravasation veineuse), mucites, nausées et vomissements, myélosuppression, alopécie
BLEOMYCINE
Agent scindant
Mode d’action: cassures ADN
Pas de métabolisme, élimination rénale
Intérêt thérapeutique: non myélosuppresseur, pas de vomissement, pas d’alopécie
Effets indésirables: toxicité pulmonaire (fibrose irréversible), toxicité cutanée (mélanodermie)
Risque environnemental
MÉTHOTREXATE
Antimétabolite
Inhibe la synthèse des bases purines et pyrimidines
Administration orale ou IV
Elimination et toxicité rénale
Effets indésirables: nécrose tubulaire, pneumopathie interstitielle immuno-allergique, mucite, fibrose hépatique, toxicité neurologique
VINCRISTINE
Poison du fuseau
Mode d’action: fixation irréversible à la tubuline, blocage fuseau mitotique
IV stricte, rinçage veineux
Elimination biliaire
Intérêt thérapeutique: peu myélotoxique
Effets indésirables: neurotoxiques, causticité, alopécie
III. Polychimiothérapie
OBJECTIF
Optimiser l’index thérapeutique
Majorer l’efficacité
Minorer les effets indésirables
BASES DU CHOIX DE L’ASSOCIATION
Majorer l’efficacité
- Activité in vitro sur le même phénotype tumoral
- Mécanismes d’action différents
- Absence de compétition pour l’activation métabolique
- Absence de résistance croisée
Minorer les effets indésirables
- Effets indésirables différents
- Absence d’interaction vs l’élimination
- Si effets indésirables semblables: toxicité cumulative ? intensité ? réversibilité ?
INDICATIONS
Chimiothérapie à visée curative (leucémie aiguë, lymphome)
Chimiothérapie adjuvante: chimiothérapie/radiothérapie (cancer du sein, cancer de l’ovaire)
Chimiothérapie néoadjuvante: ostéosarcone, adénosarcome bronchique
Palliative
STRATÉGIE THÉORIQUE
Eradication du processus tumoral
Prévention récidive
Traitement palliatif