Caractéristiques des cellules cancéreuses: prolifération incontrôlée, dédifférenciation, invasivité, cellules souches tumorales, métastases, mutation, immuno-tolérance

Cibles potentielles de la chimiothérapie: mitose / réplication ADN, facteurs de croissance, néoangiogénèse, réponse immune anti-tumorale

 

I. Propriétés générales des anti-mitotiques

Action sur cellules normales en division

Conséquences: myélotoxicité, toxicité gastro-intestinale, toxicité gonadique masculine, cicatrisation, alopécie, térogénicité, carcinogène, nausées et vomissements sévères

Conséquences générales: l’efficacité ne peut être obtenue que par l’administration de la dose maximale efficace, cette dose est proche ou supérieure de la dose maximale tolérée

MÉCANISME D’ACTION DES ANTI-MITOTIQUES

Interaction directe avec l’ADN

• Agent alkylant: création de liaisons irréversibles
• Agent intercalant: rupture liaisons inter-caténaires
• Agent scindant: rupture de la chaîne ADN

Interaction indirecte avec l’ADN

• Anti métabolites inhibiteurs de synthèse: inhibition enzymatique compétitive ou irréversible, incorporation de “faux nucléotides”
• Bloqueur du fuseau de division mitotique: inhibition de la polymérisation de la tubuline

MÉCANISMES DE RÉSISTANCE

Résistances primaires

• Résistances phénotypiques
• Résistances “vasculaires”
• Résistances immunologiques (tolérance)
• Résistances “cinétiques”

Résistances secondaires

• Diminution du transport intra-cellulaire
• Augmentation de la clairance cellulaire du produit
• Modification du métabolisme du produit
• Surproduction de la cible moléculaire du produit
• Activation des systèmes de réparation de l’ADN

EFFETS INDÉSIRABLES DES ANTI-MITOTIQUES

Toxicité hématologique

• Mode d’action: attente des cellules souches en voie de différenciation
• Types d’atteintes: leuconeutropénie, thrombopénie, anémie, lymphopénie, leucémie

Toxicité gastro-intestinale: mucites, diarrhées, nausée/vomissement

Toxicité rénale: tubulopathie, uropathie (destruction épithélium urinaire)

Toxicité cutanée

• Alopécie: atteinte follicule pileux
• Mélanodermie: atteinte cellules épidermiques
• Exanthème prurigineux: immuno-allergique
• Causticité par extravasation veineuse: nécrose cutanée

Toxicité cardiaque: trouble du rythme, nécrose myocardique aiguë

Toxicité pulmonaire: fibrose pulmonaire, pneumopathie interstitielle immuno-allergique ou infectieuse

Toxicité neurologique: neurotoxicité périphérique ou centrale

 

II. Classes et agents antimitotiques

CYCLOPHOSPHAMIDE (ENDOXAN)

Agent alkylant

Voie IV ou orale

Métabolisme hépatique

Effets indésirables: cystites hémorragiques, effet antidiurétique / intox à l’eau, myélosuppression, nausées, vomissements, alopécies + mélanodermies, nécrose hémorragique myocardique aiguë, risque leucémogène à long terme

DOXORUBICINE

Agent intercalant

Administration en IV stricte

Métabolisme hépatique

Effets indésirables: cardiotoxicité (trouble de la conduction), causticité (nécrose cutanée par extravasation veineuse), mucites, nausées et vomissements, myélosuppression, alopécie

BLEOMYCINE

Agent scindant

Mode d’action: cassures ADN

Pas de métabolisme, élimination rénale

Intérêt thérapeutique: non myélosuppresseur, pas de vomissement, pas d’alopécie

Effets indésirables: toxicité pulmonaire (fibrose irréversible), toxicité cutanée (mélanodermie)

Risque environnemental

MÉTHOTREXATE

Antimétabolite

Inhibe la synthèse des bases purines et pyrimidines

Administration orale ou IV

Elimination et toxicité rénale

Effets indésirables: nécrose tubulaire, pneumopathie interstitielle immuno-allergique, mucite, fibrose hépatique, toxicité neurologique

VINCRISTINE

Poison du fuseau

Mode d’action: fixation irréversible à la tubuline, blocage fuseau mitotique

IV stricte, rinçage veineux

Elimination biliaire

Intérêt thérapeutique: peu myélotoxique

Effets indésirables: neurotoxiques, causticité, alopécie

 

III. Polychimiothérapie

OBJECTIF

Optimiser l’index thérapeutique

Majorer l’efficacité

Minorer les effets indésirables

BASES DU CHOIX DE L’ASSOCIATION

Majorer l’efficacité

• Activité in vitro sur le même phénotype tumoral
• Mécanismes d’action différents
• Absence de compétition pour l’activation métabolique
• Absence de résistance croisée

Minorer les effets indésirables

• Effets indésirables différents
• Absence d’interaction vs l’élimination
• Si effets indésirables semblables: toxicité cumulative ? intensité ? réversibilité ?

INDICATIONS

Chimiothérapie à visée curative (leucémie aiguë, lymphome)

Chimiothérapie adjuvante: chimiothérapie/radiothérapie (cancer du sein, cancer de l’ovaire)

Chimiothérapie néoadjuvante: ostéosarcone, adénosarcome bronchique

Palliative

STRATÉGIE THÉORIQUE

Eradication du processus tumoral

Prévention récidive

Traitement palliatif