DÉFINITION
L’incompatibilité physico-chimique consiste en une réaction, hors de l’organisme, soit entre:
- 2 principes actifs
- 1 principe actif et 1 excipient
- 1 principe actif et le contenant ou le milieu extérieur
I. Origine des incompatibilités
LORS DE LA PRÉPARATION GALÉNIQUE DES MÉDICAMENTS
Certaines matières premières d’origine organique sont faiblement hydrosolubles
Pour augmenter la solubilité, on utilise des additifs ou des transformations chimiques
La solution obtenue n’étant pas neutre (mauvaise stabilité), il faut ajuster le pH
Pour stabiliser la solution, on ajoute:
- des conservateurs: parahydrobenzoate de méthyle (Nalone, Gentalline)
- des réducteurs: disulfite de sodium (E223), éthanol (Largactil, Dilantin)
- des complexants: EDTA (Nebcine, Gentalline)
- des tampons: hydrogéno-carbonate, phosphate (Fungizone, Haldol)
“Un principe actif doit être soluble et stable”
LES PROBLÈMES DE STABILITÉ DU MÉLANGE
Si le principe actif est dilué dans plusieurs excipients et/ou dans des anesthésiques locaux: la concentration peut diminuer en dessous du seuil d’efficacité
Si le principe actif est conditionné en dehors des solvants, le risque d’incompatibilité est élevé
Le mélange peut provoquer:
- des variations du pH
- l’ionisation du principe actif
II. Les différents incompatibilités
LES INCOMPATIBILITÉS VISIBLES
La précipitation
La précipitation est un phénomène visible qui peut apparaître immédiatement ou tardivement. Le risque de précipitation augmentation avec la concentration des solutions.
- la modification du pH pour les bases ou les acides faibles entraîne la modification de la solubilité
- formation de paires d’ions lors d’un mélange de 2 acides ou 2 bases
- administration d’électrolytes + médicament = formation de complexes
- réaction de réduction entre médicament et matériel de perfusion
Avec changement de couleur
Il résulte de réactions chimiques modifiant la structure moléculaire
Avec dégagement gazeux
Si on ajoute une solution de bicarbonate sur un médicament acide on observe un dégagement de gaz carbonique
=> Interdiction d’administrer le médicament en cas d’incompatibilité visible
LES INCOMPATIBILITÉS NON VISIBLES
Interaction contenant/contenu
Adsorption d’une partie du médicament par le matériel de perfusion, elle dépend de la surface et du temps de contact pour les médicaments à marge thérapeutique étroite: le phénomène est plus dangereux
Certains composants du matériel de perfusion peuvent passer dans le mélange
Les réactions chimiques
Hydrolyse: décomposition chimique d’un corps par fixation des ions H+ et OH- provenant de la dissociation de l’eau
Oxydation: réaction chimique caractérisée par la combinaison d’une substance à de l’oxygène, la substance perdant alors des électrons
L’hydrolyse et l’oxydation peuvent modifier le pH et la concentration du principe actif
Photolyse: décomposition du médicament lors de l’exposition à la lumière
III. Les phtalates
Utilisation: comme plasitifiant pour assouplir le PVC
Avantages
- tubulure plus souple
- variété des formes possibles
- stabilité chimique
- possibilité de stérilisation
- coût faible
Inconvénients: supposés cancérigènes, mutagènes ou toxiques pour la reproduction
Mode d’action: ils peuvent migrer hors de la structure du PVC de façon variable selon:
- les procédures de soins
- le temps de contact
- les médicaments utilisés
Les patients les plus à risque
- prématurés
- nouveau-nés hospitalisés en néonatalogie
- enfants et adolescents pré-pubères, en soins intensifs, en hémodialyse ou en traitement de longue durée
- femmes enceintes ou allaitantes
- insuffisants rénaux
Actes médicaux estimés à haut risque
- transfusion en néonatalogie
- oxygénation extra corporelle (ECMO)
- nutrition entérale et parentérale
- hémodialyse
- transplantation cardiaque et greffe artério-coronaire
- transfusion de l’adulte sous ECMO
LA RÉGLEMENTATION DES PHTALATES
Directive européenne 2007 (transposée en France le 21 Mars 2010): obligation d’étiquetage pour les dispositifs médicaux contenants “des phtalates classés comme certainement ou probablement cancérogènes, mutagènes ou toxiques pour la reproduction”
Obligation pour les fabricants
- de justifier leur emploi (intérêt de leur présence)
- d’informer sur les risques résiduels
- d’indiquer les précautions appropriés
- marquage sur le dispositif, sur l’emballage et sur chaque unité
Norme Afnor: symbole accompagné du nom du, ou des phtalates
IV. Les moyens d’administration
LA SERINGUE
Le temps de contact entre les différents constituants est bref
Les concentrations élevées favorisent les précipitations
LA PERFUSION
Temps de contact entre les différents consituants peut être long (24h)
Les poches sont situées en hauteur, dans une zone très éclairée et chaude: risque de photolyse
V. Les médicaments à risque
Les médicaments qui sont déjà des mélanges
Les médicaments biphasiques: émulsions ou suspensions lipidiques résultent d’un équilibre instable entre les 2 phases
Les médicaments stabilisés par des additifs
Les médicaments dont le pH a une valeur extrême
Les formes sèches à dissoudre de façon extemporanément
VI. Les règles pratiques d’utilisation
- Etablir la liste des médicaments à risque au sein du service (liste non exhaustive)
- Vérifier si la solution à injecter est un mélange
- Injecter un mélange uniquement si c’est indispensable
- Etablir une étape supplémentaire de contrôle
- Les médicaments à risque doivent être injectés seuls
- Rinçage des cathéters entre chaque médicament
- Choisir un solvant adéquat en fonction des propriétés des médicaments
VII. Conséquences des incompatibilités
Perte d’efficacité du médicament, échec thérapeutique
Obstruction des cathéters, risque d’embolie
Formation de dérivés toxiques
Dépôt de cristaux dans certains organes
Conclusion
Il ne faut jamais administrer un mélange trouble, ou qui a changé de couleur, ou qui forme un précipité
Ne pas mélanger les médicaments à risque, même en l’absence de modification physique
Liste des incompatibilités dans le Vidal, sur le site Thériaque, auprès du pharmacien et du laboratoire..
Le problème est très complexe car:
- changement de traitement et de posologie fréquents
- encore beaucoup de paramètres inconnus
- renseignements difficiles à obtenir (peu d’études, de documents complets..)